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1. 서 론

아미드(amide) 합성은 화학에서 가장 기초반응 중 하나이며, 그 아미드는 화학이나 생물분야에서 매우 중요한 화합물의 일종이다.[1] 이것은 잉크, 세제, 윤활제 등의 색체 안료로도 많이 이용되고, Peptide(혹은 Protein) 합성의 중간체, 향료 강화제, 엔지니어링 플라스틱 등으로 널리 사용되고 있다.[2,3] 이처럼 다양한 분야에 활용성을 갖는 아미드는 그 합성방법에 대해 학계 뿐 아니라, 산업에서도 높은 관심을 보이고 있다.[4] 전통적인 아미드 합성법에는 산 촉매를 이용한 ketoxime의 재배열에 의한 합성 또는 ester, acid chloride, anhydride 등과 같은 활성화된 카르복실산 유도체들과 amine(혹은 ammonia)과의 반응에 의한 합성 등이 있다.[4,5] 그러나 이러한 전통적인 합성법들은 대부분 부반응에 의한 상당량의 강한 독성의 부산물들을 수반하기 때문에, 환경적인 많은 문제들을 유발한다. 그러므로 이전의 산, 염기, 또는 화학 당량적 사용을 지양하고, 보다 효율적인 아미드 합성 전략이 환경-친화적 측면에서 절실히 요구된다. 

 최근에는 ruthenium 또는 rhodium과 같은 전이 금속에 의한 니트릴(nitrile)의 수화 반응 또는 oxime에 의한 재배열 반응 등을 통한 아미드 합성법들이 새롭게 조명을 받고 있다.[6,7] 더욱이 알코올과 아민의 산화 반응을 통해 이차 아미드(secondary amide)가 합성되는 새로운 방법이 소개되고 있다.[8] 이러한 발전에도 불구하고, 아직까지도 일차 아민(primary amine)에서 일차 아미드(primary amide)로의 직접적인 합성법은 균일 또는 불균일 촉매계에서 매우 드문 일이다. 왜냐하면, 일차 아민의 α-methylene group에 직접 산소를 투입하여 일차 아미드를 높은 수율로 얻는 것은 쉽지 않기 때문이다. 실제로, Tang 연구그룹은 RuCl₃ 균일 촉매를 사용하여 공기 중에서 일차 아민의 산화 반응을 시도 했지만, 적은 양의 상응하는 일차 아미드를 얻었고, Tanaka 연구 그룹은 일차 아민의 protection과 deprotection 등의 여러 반응 스텝들과 화학 당량적으로 RuO₄를 산화제로 사용하여 원하는 일차 아미드를 매우 낮은 수율로 얻을  수 있었다.[9,10] 이러한 시점에서, 산화제로써 단지 분자 산소(혹은 공기)만이 사용되고, 용매로써 유일하게 물만이 사용되어, 일차 아민을 높은 수율(94%)의 일차 아미드로 전환시키는 불균일 촉매(Ru(OH)_x/Al₂O₃)가 개발되었다.[11] 이 미니 리뷰에서는 불균일 촉매인 Ru(OH)_x/Al₂O₃을 사용하여 일차 아민에서 직접 일차 아미드 합성과, 니트릴 수화반응(nitrile hydration)에 의한 일차 아미드 합성에 대해 각각 소개하고자 한다.[6,12] 그리고 Ru(OH)_x/Al₂O₃ 촉매를 다양한 기질들(예를 들어, 방향족, 지방족, 또는 헤테로 원자들을 포함하는 니트릴들 혹은 일차 아민들)에 적용해본다.(Eq. 1과 Eq. 2)

2. 실험 및 분석

2.1 일차 아민에서 일차 아미드로의 전환

테프론 용기 안에 magnetic stir bar와 함께 아민(0.25–0.5 mmol), 촉매 Ru(OH)_x/Al₂O₃(Ru: 5 mol%), 그리고 용매인 물(1–2 mL)을 넣는다. 그 테프론 용기를 autoclave에 장착하고, 5 atm 하에서 130–160 ℃(bath temperature) 사이의 온도로 각 반응물들을 고정시킨다. 반응이 종료된 후, 사용된 Ru(OH)_x/Al₂O₃는 filtration을 통해 분리되고, washing 처리와 함께 염기 처리된 다음, 재사용 전까지 공기 중에서 건조된다. 생성물들은 silica gel chromatography에 의해 깨끗하게 분리되어졌고, 그것들은 GC, Mass, NMR(¹H,¹³C) spectroscopy에 의해 각각의 original 견본들과 비교되며 분석 확인되었다.

2.2 니트릴에서 일차 아미드로의 전환

 Ru(OH)_x/Al₂O₃ 불균일 촉매를 사용하는 수화 반응의 전형적인 방법은 다음과 같다. Benzonitrile(5 mmol), 촉매(4 mol%), 물(15 mL)를 magnetic stir bar와 함께 테프론 반응용기에 넣는다. 반응물과 촉매 등이 들어 있는 용기를 413 K 온도(bath 온도)로 고정시킨다. 모델 반응을 통해 생성물 benzamide는 6 시간 후 99% 이상의 수율로 얻어졌는데, 이는 gas chromatography(GC)의 분석을 통해 확인할 수 있었다. 사용된 촉매는 363 K에서 filtration을 통해 제거되었고, 그 여과된 여과물은 273 K로 온도를 낮추었을 때 흰색의 결정으로 침전되었다. 그 흰색 침전물은 간단한 filtration을 통해 용매인 물을 여과시켜 얻어졌고, 그것을 진공에서 건조하여 90% 이상의 순수한 benzamide를 얻을 수 있었다.

3. 실험 결과 및 논의

3.1 Ru(OH)x/Al₂O₃ 촉매에 의한 아민 탈수화-수화 연속 반응과 니트릴 수화 반응

우선, 물과 공기 중에서 다양한 촉매들을 benzyl amine의 탈수화-수화 반응에 적용하여 그 각각의 촉매들에 대한 활성과 선택성을 조사해 보았다.(Table 1)[12] 또한 반응 온도, 용매, 촉매의 양 등 여러 변수들을 조절함으로써, 모델 반응의 반응 조건을 최적화를 시켰고, 다양한 촉매들 중 Ru(OH)_x/Al₂O₃ 촉매가 일차 아민의 연속 반응에서 가장 좋은 활성과 선택성을 보였다.(Table 1, entry 1) 전구체로 사용된 RuCl₃·nH₂O 촉매는 낮은 선택성을 보였고, Ru(acac)₃, [RuCl₂(p-cymene)][13], RuCl₂(PPh₃)₃[14], Ru₃(CO)₁₂[15] 등과 같은 complex인균일 촉매들에서도 마찬가지로 낮은 반응성과 선택성이 나타났다.(Table1, entries 2-6) 불균일 촉매들인 Ru/C, RuHAP[16], RuO₂는 동일한 조건에서 반응이 잘 진행되지 않았다.(Table1, entries 7-9) 흥미로운 것은 Table 1의 entries 10-11 과 entry 1의 비교에서 보듯이, support인 alumina 표면 위에서 염기 처리에 의한 ruthenium species의 생성이 반응성에 지대한 영향을 미친다는 것이다. 촉매 없이 진행한 반응에서는 benzamide가 전혀 생성되지 않았다.(Table 1, entry 12)

Table 1. 다양한 촉매들에 대한 benzylamin의 benzamide로의 전환^[a]

 다음으로, 이렇게 최적화 된 조건과 가장 좋은 성능을 보인 불균일 촉매 Ru(OH)_x/Al₂O₃을 가지고 다양한 구조들을 가진 기질들에 적용해 보았다.(Table 2)[12] Electron-donating 치환체들을 가진 기질들과 electron-withdrawing 치환체들을 가진 기질 모두에서 좋은 수율로 원하는 일차 방향족 아미드들이 얻어졌다.(Table 2, entries 2-6) 뿐만 아니라, 환 모양이나 가진 달린 혹은 선형의 지방족 아민들 또한 만족할 만한 높은 수율과 선택성을 보이며 반응이 진행되었다.(Table 2, entries 7-10) 그리고 hetero-atom을 지닌 방향족인 화합물인 picolylamine도 그에 상응하는 nicotinamide로 높은 활성을 보이며 전환되었다.(Table 2, entry 11)

Table 2. Transformation of various primary amines to primay amides catalyzed by Ru(OH)_x/Al₂O₃^[a]

 마찬가지로, 다양한 니트릴 기질들에서도 물과 Ru(OH)_x/Al₂O₃ 촉매를 사용함으로써 간단하게 일차아미드를 합성할 수 있다.(Table 3)[6] 특히, 공업적으로 상당히 가치가 있는 acrylonitrile 수화 반응[17]이 Ru(OH)_x/Al₂O₃ 촉매를 이용하여 100%에 가까운 수율로, carbon-carbon 이중 결합에서의 수화 반응이나 polymerization과 같은 부반응들이 전혀 없이 얻어졌다는 것은 상당한 의미가 있다.(Table 3, entry 1)이 니트릴 수화 반응도 방향족, 지방족 모두에서 높은 활성과 선택성으로 뛰어난 촉매 성능을 보였다.(Table 3, entries 2-5)산소나 황, 질소 등과 같은 heteroatom들이 포함되어 있는 화합물에서의 반응들도 높은 수율을 보였다.(Table 3, entries 8-10)

Table 3. Transformation of various nitriles primary amides catalyzed by Ru(OH)_x/Al₂O₃^[a]

3.2 Ru(OH)x/Al₂O₃에 대한 불균일 촉매의 규명과 재사용

 Alumina 지지체로 한 루테늄 촉매는 불균일 촉매임에 분명하다. 이에 대한 근거를 benzonitrile의 수화 반응을 통해 그 증거들을 제시할 수 있다. 촉매 반응 진행 중, Ru(OH)_x/Al₂O₃는 여과를 통해 반응물로부터 분리 제거된다. 그런 다음, 반응물에 benzonitrile을 일정량 더 첨가하여 동일한 반응조건에서 계속 반응을 진행시켜 보았는데, benzonitrile의 전환은 더 이상 일어나지 않았다. 또한 촉매가 제거된 후의 반응물의 소량을 취하여 ICP-AES (inductively coupled plasma atomic emission spectroscopy; limitation of detection to 7 ppb)로 분석한 결과, ruthenium이 전혀 발견되지 않았다.(Figure 1. (b))[6] 이는 사용된 촉매가 반응 중에 leaching이 되지 않았음을 의미한다. 더욱이 Figure 1에서와 같이, filtration을 통해 촉매 제거가 용이하고, 반응 온도를 실온으로 낮추면, 순수한 흰색 결정상의 benzamide를 아주 쉽게 얻을 수 있다.(90% 이상의 수율) 이렇게 제거된 촉매는 최소한 3번까지도 재사용 가능하였는데, 재사용시에 그 촉매의 활성 능력은 처음 반응에서와 같았다.(Table 3, entries 5-7) 이러한 결과들로부터 니트릴 수화 반응에서 사용된 Ru(OH)_x/Al₂O₃는 불균일 촉매임에 틀림없다.[18] 또한 탈수화-수화 반응에서도 Ru(OH)_x/Al₂O₃에 대해서 앞의 방법과 동일하게 수행하여 불균일성을 증명하였고, 높은 수율(83% 이상)로 재사용이 가능하였다.

Figure 1. Ru(OH)_x/Al₂O₃ catalyst recycling for benzonitrile hydration to benzamide. (a) Mixture of reaction. (b) Filtrate after removal of the catalyst. © White crystals of benzamide after cooling. (d) Recovered Ru(OH)_x/Al₂O₃ catalyst. (e) Benzamide crystals after drying.

4. 결 론

본 mini review에서는 Ru(OH)_x/Al₂O₃ 불균일 촉매를 사용하여 일차 아미드를 합성하는데 있어, 부가적인 첨가제 사용이나 부반응 없이 일차 아민의 탈수화-수화 반응이나 니트릴의 수화 반응에 대해 루테늄 촉매가 매우 효율적이고 자연 친화적임을 보여주었다. 이 촉매는 활성화된 혹은 비활성화된 화합물 등 다양한 기질들에게도 적용 가능하며, 불균일 촉매로써 재사용성이 가능하여 lab scale 뿐 아니라, 산업에서도 그 적용 가능성이 기대된다.